胆固醇是组成细胞膜、合成维生素D和性激素的必需原料。但它亦然导致动脉粥样硬化、诱发心肌梗死和脑卒中的“元凶”之一。时时来说，胆固醇被分为胆固醇（HDL-C）和低密度脂卵白胆固醇（LDL-C）。血液中过多的LDL-C会千里积在血管壁上，造成斑块。
而肝脏细胞名义的受体（LDLR）能将血液中飘摇的LDL-C颗粒捕捉回肝细胞内进行领会代谢，从而保管血液中胆固醇的均衡。然而，恒久摄入高胆固醇的饮食，会权贵镌汰肝脏中LDLR的数目，导致血液中的“坏”胆固醇越积越多。但高胆固醇饮食究竟是若何碎裂LDLR的，其背后的分子机制一直是个谜。
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《当然》期刊的一项新酌量发现，高胆固醇饮食不祥碎裂肝细胞里面的输送系统，将LDLR强行送往溶酶体进行领会，这一历程会导致LDLR的数目大宗减少。其中，一个名为Ral的卵白在此历程进展了要津作用，而通过遏制剂碎裂Ral卵白的功能，不错权贵规复肝脏的胆固醇取销才智，这为拯救提供了新的靶点和主见。
酌量中，作家让部分小鼠执续摄入含有高胆固醇的饮食。截止一段技巧后，他们发现小鼠肝脏也曾处于高浓度胆固醇的环境，况兼肝脏细胞中的RAS卵白被激活，进而促进其下流的Ral卵白功能相配活跃。
当他们在小鼠肝脏中特异性激活Ral卵白后，不雅察到了与高胆固醇饮食换取的效劳：小鼠肝脏的LDLR抒发量大幅减少，血液中的LDL-C水平权贵升高，胆固醇取销才智严重受损。
那么，Ral卵白究竟是若何让LDLR隐藏的呢？
平日情况下，LDLR在拿获LDL-C后会趁势参加肝细胞里面。随后，它面对两条路：一条是“回收门路”，播播岛热岛电影网网盘在线观看即通过SNX17等卵白的匡助，将LDLR再走运回细胞名义，不时实施取销任务；另一条是“降解门路”，即被送入溶酶体澈底领会。
而被激活的Ral卵白正值将LDLR推向了相配降解的结局。一方面，它能与LDLR的胞内尾端集合，强行拆散了LDLR与SNX17的互相作用，堵死了“回收门路”；另一方面，它通过本身拼装的复合物，将LDLR推入“降解门路”。更为要津的是，Ral卵白还促进了溶酶体中特定组织卵白酶的功能，专诚认真领会LDLR。
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酌量团队还发现这条通路在东谈主类胆固醇代谢中一样饰演着遑急扮装。举例，编码一种RAS卵白的KRAS基因的遗传变异与东谈主群中的胆固醇水平权贵有关；编码Ral通路的要津卵白的REPS1基因，它的变异与LDL-C水平变化密切有关。这些把柄流露着，这条新发现通路在颐养东谈主体胆固醇稳态中也具有潜在的生理真谛真谛。
在细胞和小鼠模子中，酌量者测试了现存的Ral遏制剂的作用。截止浮现，遏制Ral活性能灵验进攻LDLR的降解，规复肝脏细胞名义LDLR的数目，权贵增强对血液中LDL-C的取销才智。这也为降脂、拯救高胆固醇血症提供了新的药物靶点和念念路。
参考贵寓：
[1] Feng， X.， Zhang， S.， Wang， Y. et al. Dietary cholesterol activates a Ral-dependent pathway driving LDLR turnover. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10697-z
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